ネイサン・フィリオンはこの役に興味を示し、「私が知っている俳優たちは皆、アクションヒーローやインディ・ジョーンズのような役を演じたいと願っていると思う。これは僕にとって良い作品になると思うんだ」と語っています。フィリオンはその後、短編映画『Uncharted: Live Action Fan Film』(2018年)でネイサン・ドレイクを演じ、ゲームのファンから非常に好評を博しました。しかし、その映画はノーティードッグやソニーの公認でも推薦でもありません。
ビデオゲーム『アンチャーテッド』のレビュー。2007年にTotally Rad Showで『アンチャーテッド エル・ドラドの秘宝』(2007年)を紹介した際、ダン・トラクテンバーグが「この映画を作れたらいいな」と発言したことがきっかけです。2019年1月、彼は本作の監督を務めることが発表されました。しかし2019年8月、理由不明で本作を降板しました。
サンタ・マリア・デル・ピ教会に入ったネイサン・ドレイクは、「修道女たち。なぜいつも修道女なんだ」と言います。これは、古代の遺物や財宝を探すアクション映画『インディ・ジョーンズレイダース 失われたアーク《聖櫃》』(1981年)に出てくる「Why did it have to be snakes(なぜいつも蛇なんだ)」という言葉とよく似ています。